Рецептор конца гликирования

Aug 16, 2023

Биология связи, том 5, Номер статьи: 824 (2022) Цитировать эту статью

1407 Доступов

2 цитаты

1 Альтметрика

Подробности о метриках

У млекопитающих фагоцитоз могут осуществлять как профессиональные, так и непрофессиональные фагоциты (НПП). Однако ограниченные мишени фагоцитируются NPP, и, таким образом, механизм остается неясным. Мы обнаружили, что споры дрожжей Saccharomyces cerevisiae эффективно усваиваются NPP. Анализ этого явления показывает, что фрагменты РНК, полученные из цитозольных видов РНК, прикрепляются к стенке спор, и эти фрагменты служат лигандами, индуцирующими интернализацию спор. Кроме того, мы показываем, что мультилигандный рецептор RAGE (рецептор конечных продуктов гликирования) опосредует фагоцитоз в NPP. RAGE-опосредованный фагоцитоз не индуцируется спорами однозначно, но представляет собой внутренний механизм, с помощью которого NPP интернализуют макромолекулы, содержащие лиганды RAGE. Фактически, искусственные частицы, меченные полинуклеотидами, HMGB1 или гистонами (но не бычьим сывороточным альбумином), интернализуются в NPP. Наши результаты дают представление о молекулярной основе фагоцитоза с помощью NPPs, процесса, посредством которого различные макромолекулы подвергаются интернализации.

Разнообразные эукариотические клетки могут поглощать крупные частицы (диаметром ≥0,5 мкм) и интернализировать их посредством эндоцитарного процесса, называемого фагоцитозом1. У млекопитающих развился класс клеток, способных осуществлять фагоцитоз; эти клетки, включая макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки, называются профессиональными фагоцитами1. Однако помимо профессиональных фагоцитов фагоцитоз происходит во многих других клетках, таких как эпителиальные клетки, фибробласты и опухоли; эти клетки называются непрофессиональными фагоцитами (НПП)2,3,4,5. По сравнению с профессиональными фагоцитами диапазон макромолекул, интернализуемых НПП, ограничен3. Тем не менее, исследования с использованием мышей с дефицитом макрофагов продемонстрировали функциональное дублирование между NPP и макрофагами, по крайней мере, для удаления апоптотических клеток6,7. Однако было проведено очень мало исследований по изучению физиологической роли фагоцитоза NPP, отчасти потому, что молекулярный механизм плохо изучен.

Клетки могут усваивать крупные частицы посредством фагоцитоза или макропиноцитоза1. Макропиноцитоз — это процесс, при котором внеклеточные молекулы случайным образом интернализуются в клетках. Напротив, фагоцитоз представляет собой эндоцитарный процесс, индуцируемый рецепторами и лигандами1. Таким образом, в этом процессе частицы, деколированные специфическими лигандами, направляются на интернализацию. В профессиональных фагоцитах обнаружены различные фагоцитарные рецепторы, такие как Fcγ-рецепторы, интегрины и рецепторы-мусорщики. В целом фагоцитарные рецепторы активируются путем связывания с их специфическими лигандами, что приводит к реорганизации актинового цитоскелета с деформацией плазматической мембраны. Когда плазматическая мембрана расширяется вокруг частиц-мишеней, фагоцитарные рецепторы последовательно связываются со своим лигандом, представленным на частицах-мишенях. В конце концов, частицы-мишени поглощаются плазматической мембраной и интернализуются в фагоцитирующих клетках1. Интернализованные частицы разделены на мембраносвязанную структуру, называемую фагосомой, которая созревает в фаголизосомы путем слияния с лизосомами9.

Одной из целей нашего исследования является использование спор дрожжей Saccharomyces cerevisiae в качестве микрочастиц10. Споры дрожжей представляют собой спящую и устойчивую к стрессу форму клеток, которая образуется при инкубации диплоидных клеток в условиях голодания11. Образование спор происходит внутри материнских клеток, где четыре ядра, образующиеся в результате мейоза, индивидуально окружены плазматической мембраной споры и стенкой споры. В результате этого процесса материнские клетки превращаются в аски, включая четыре споры. В отличие от вегетативных клеток, споры имеют слои дитирозина и хитозана на внешней стороне клеточной (споровой) стенки12. Хитозан часто встречается в клеточных стенках грибов, но слой дитирозина представляет собой уникальную структуру, обнаруженную в стенке спор S. cerevisiae13,14. Основным компонентом дитирозинового слоя является ll-бисформилдитирозин. Хотя детальная структура этого слоя остается неясной, молекулы ll-бисформилдитирозина, предположительно, сшиваются с образованием макромолекулы, ковалентно прикрепленной к слою хитозана15. Слои дитирозина и хитозана делают споры устойчивыми к стрессам окружающей среды11.