Подавление уже развившейся гепатокарциномы при адъювантной иммунотерапии: квасцы вызывают анти

Aug 14, 2023

Научные отчеты, том 5, Номер статьи: 17695 (2015) Цитировать эту статью

4362 Доступа

12 цитат

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Иммунотерапия на основе дендритных клеток — новое оружие в нашей борьбе со злокачественными новообразованиями у человека. Недавние испытания на людях и исследовательская работа на модельных животных показали различную степень успеха, что предполагает его большой потенциал для клинического использования. Хотя протоколы различаются, общая схема в этой категории лечения включает активацию дендритных клеток с целью усиления презентации антигена и клеточного иммунитета. Поэтому правильное использование иммунного адъюванта является центральным предметом исследований. Мы сообщаем о неожиданном открытии того, что инъекция квасцов, наиболее широко используемого человеческого адъюванта, мышам, несущим гепатокарциному H22, привела к значительному снижению роста опухоли и увеличению выживаемости животных. Этот эффект был связан с повышенной специфической активацией CD8+ Т-клеток и воспалительной средой, но с минимальными явными побочными эффектами. Наше открытие предполагает, что использование только адъюванта при некоторых уже существующих опухолях может вызвать активацию защитного иммунитета хозяина против той же мишени, что может иметь значение в нашей разработке новых методов иммунотерапии рака.

Иммунотерапия рака считается одним из биомедицинских прорывов последних лет1. Цель иммунотерапии — вызвать иммунные реакции хозяина для контроля и, в оптимальных случаях, уничтожения новообразования, что, в отличие от традиционного лечения опухолей, безопасно и имеет меньше побочных эффектов. В настоящее время проводится более тысячи клинических исследований по этой категории2 (данные взяты с сайта www.clinicaltrials.gov). Среди них наиболее интенсивно изучаются адоптивный перенос клеток (ACT), блокировка иммунных контрольных точек и вакцины на основе дендритных клеток3,4,5.

В отличие от профилактической вакцинации, при которой иммунный ответ хозяина индуцируется при подготовке к будущим встречам с инфекционными агентами, иммунотерапия рака направлена ​​на разрушение состояния толерантности к антигенам, ошибочно присутствующим или чрезмерно экспрессируемым в опухолевых клетках6. АКТ включает в себя экспансию Т-клеток хозяина in vitro, стимулированную опухолевыми антигенами, при отсутствии ингибирующих факторов in vivo и реинфузию этих клеток хозяину для индукции цитолиза и апоптоза опухоли7,8. В более поздних работах применяются биомедицинские инженерные технологии, с помощью которых рецепторы опухолевого антигена экспрессируются на введенных лимфоцитах для более надежного распознавания9,10. Блокировка иммунных контрольных точек использует некоторые распространенные тактики, используемые раковыми тканями для защиты от иммунного обнаружения, в частности, посредством передачи сигналов негативных иммунных регуляторов клеточной поверхности. Антитела против CTLA-4 успешно используются при лечении метастатической меланомы11,12,13. Блокирование передачи сигналов PD-1/PD-L1 также показало большую эффективность при лечении злокачественных поражений, вызванных вирусом папилломы, и ряда других солидных опухолей3,14. Хотя эти протоколы обладают огромным потенциалом, они не лишены опасности. ACT страдает от трудностей в идентификации антигена и технических проблем в размножении иммунных клеток15,16, блокировка контрольных точек применима только в ограниченном числе солидных опухолей10 и часто связана с аутоиммунитетом, включая колит и дерматит17,18. Иммунная терапия на основе ДК, направленная на увеличение интенсивности и широты презентации антигена, остается действенной альтернативой.

Дендритные клетки постоянно представляют эндогенные антигены хозяина Т-клеткам, что в отсутствие сигнала опасности служит механизмом индукции периферической толерантности19. В этом контексте представлены опухолевые антигены. В опухолевой среде часто присутствуют дополнительные негативные регуляторы, включая опухолеассоциированные макрофаги и супрессивные цитокины, такие как TGFβ20,21,22. В этом случае адъювант становится критически важным для запуска активации DCs23. Действуя через TLR/NLR, индукцию фагоцитоза или изменение мембраны DC, адъюванты часто вызывают сильную активацию DC, что приводит к надежной презентации антигена, экспрессии костимулирующих молекул и секреции воспалительных цитокинов24,25,26. Вакцины на основе ДК можно условно разделить на три категории. ДК, выделенные из хозяина и/или размноженные in vitro, могут быть загружены опухолевыми антигенами (эпитопными пептидами или аутологичными опухолевыми лизатами) в присутствии адъюванта и реинфузированы в хозяина27,28. Более целенаправленный подход использует опухолевые клетки, которые экспрессируют GM-CSF для специфического привлечения ДК in vivo29. Совсем недавно опухолевые антигены были слиты с антителами, которые специфически распознают поверхностные маркеры DC, такие как DEC205, DNGR1, CD40 и т. д., для лучшего нацеливания, часто достигая иммунного ответа в отсутствие дополнительного адъюванта30,31,32. Самый простой/пассивный протокол использует опухолевые антигены, смешанные с адъювантом, в надежде, что ДК захватят и презентируют эти антигены при стимуляции33,34. Концептуально, поскольку антигены из установившихся опухолей постоянно презентируются ДК, что приводит к иммунной толерантности в отсутствие активации ДК, правильная стимуляция ДК теоретически может обратить вспять ингибирование и вызвать опухолевый иммунитет.