Метаболическое перепрограммирование провоспалительных макрофагов с помощью робуриновой кислоты, доставляемой к цели, эффективно облегчает симптомы ревматоидного артрита.

Aug 20, 2023

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 8, Номер статьи: 280 (2023) Цитировать эту статью

1114 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Ревматоидный артрит (РА) — распространенное хроническое воспалительное заболевание, которое обычно поражает суставы. Было обнаружено, что робуриновая кислота (RBA), ингредиент анти-РА травы Gentiana macrophylla Pall., проявляет сильную противовоспалительную активность. Однако его медицинское применение ограничено его гидрофобностью, отсутствием возможности нацеливания и неясным функциональным механизмом. Здесь мы создали pH-чувствительную систему доставки лекарств с двойной целью, автостопом RBA (RBA-NP), которая нацелена как на рецепторы CD44, так и на фолатные рецепторы, и исследовали ее фармакологический механизм. В модели РА у крыс наноносители эффективно доставляли RBA к участкам воспаления и значительно улучшали терапевтические результаты по сравнению со свободным RBA, а также значительно снижали уровни воспалительных цитокинов и способствовали восстановлению тканей. Последующий анализ показал, что макрофаги M1 в суставах были перепрограммированы на фенотип M2 с помощью RBA. Поскольку баланс про- и противовоспалительных макрофагов играет важную роль в поддержании иммунного гомеостаза и предотвращении чрезмерного воспаления при РА, это перепрограммирование, вероятно, отвечает за анти-РА-эффект. Кроме того, мы обнаружили, что RBA-NP вызывают фенотипическое переключение с M1 на M2, снижая уровень гликолиза посредством блокирования пути ERK/HIF-1α/GLUT1. Таким образом, наша работа не только разработала систему таргетной доставки, которая значительно улучшила эффективность RBA против РА, но также определила потенциальную молекулярную мишень для обратного перепрограммирования макрофагов посредством регуляции энергетического метаболизма.

Ревматоидный артрит (РА) является распространенным хроническим аутоиммунным заболеванием, которое имеет сложное патологическое прогрессирование, характеризующееся синовиальным воспалением и поражением суставов.1 К сожалению, несмотря на недавние достижения в области иммунотаргетной терапии, около 40% пациентов с РА не ответили на лечение с использованием одного препарата. в то время как 5–20% устойчивы ко всем современным лекарствам.2,3,4,5,6,7,8 Таким образом, высока потребность в новых молекулярных мишенях и анти-РА-агентах, которые обеспечивают альтернативные варианты. Натуральные продукты могут предоставить возможности для решения этих проблем. Было обнаружено, что робуриновая кислота (RBA) из экстрактов горечавки крупнолистной Pall., растения для лечения РА в Юго-Восточной Азии, обладает сильной биологической активностью, такой как антиостеоартрит, противовоспалительное действие и восстановление состояний, связанных с TNF.9, 10,11,12,13,14,15 Однако он еще не был протестирован на модели РА, и его функциональный механизм неясен. Здесь мы обнаружили, что RBA может облегчить симптомы РА, и этот эффект, по-видимому, связан с изменением локальных субпопуляций макрофагов.

Макрофаги представляют собой весьма разнообразные фагоциты, которые играют важную иммунную роль.16 Грубо говоря, наивные макрофаги (M0) могут поляризоваться в классические провоспалительные (M1) или иммуносупрессивные (M2) макрофаги после получения различных стимуляций.17,18,19 Неудивительно, что существуют является аномальное увеличение соотношения M1/M2 во время развития РА.20,21 Перепрограммирование макрофагов M1 в M2 с использованием таргетной генной терапии IL-10 может предотвратить воспаление и повреждение суставов, связанных с артритом.22 Таким образом, манипулирование подтипом макрофагов, связанных с суставами имеет значительный терапевтический потенциал и делает гипотезу о том, что RBA перепрограммирует макрофаги M1, более правдоподобной. Таким образом, мы исследовали, как RBA восстанавливает баланс субпопуляций макрофагов. Поляризация и функция макрофагов тесно связаны с их метаболическим паттерном.23 Как правило, макрофаги M1 используют гликолитический путь для удовлетворения своих высоких энергетических потребностей для провоспалительной реакции;24 тогда как макрофаги M2 преимущественно полагаются на окисление жирных кислот (FAO) и окислительное фосфорилирование ( OXPHOS).25 Во время прогрессирования РА макрофаги в воспаленных суставах, по-видимому, переключаются в состояние гиперметаболического гликолиза с увеличением соотношения M1/M2.26 Использование гликолитического ингибитора 2-DG или подавление критического гликолитического фермента может подавлять провоспалительную реакцию макрофагов. 27 Таким образом, оказывается, что макрофаги могут быть перепрограммированы путем изменения их метаболического режима. Действительно, мы обнаружили, что RBA может стимулировать внеклеточные регулируемые протеинкиназы (ERK), которые являются членом семейства опухолевых митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и вышестоящим активатором фактора-1α, индуцируемого гипоксией (HIF-1α).28 ,29,30 HIF-1α является ключевым компонентом главного регулятора HIF-1, реагирующего на гипоксию, который усиливает экспрессию белков, участвующих в путях гликолиза, и меняет режим производства энергии при активации.31,32,33